Khu bảo tồn thiên nhiên Xuân Liên được thành lập tháng 12 năm 1999 với tổng diện tích khu vực là 27.668 ha, trong đó phân khu bảo vệ nghiêm ngặt là 19.800 ha, phân khu phục hồi sinh thái 7.848 ha, phân khu dịch vụ, hành chính 20 ha. Ngoài ra, vùng đệm của khu bảo tồn thiên nhiên có diện tích 33.590 ha[1]. Tuy nhiên một tài liệu khác cho rằng tổng diện tích của khu bảo tồn là 23.610 ha thuộc địa phận các xã Bát Mọt, Yên Nhân, Xuân Khao, Xuân Liên, Xuân Mỹ, Vạn Xuân, huyện Thường Xuân[2].

Sau khi các xã Xuân Mỹ, Xuân Liên và Xuân Khao (vùng lòng hồ chứa nước Cửa Đặt) được giải thể năm 2008[3], Khu bảo tồn thiên nhiên Xuân Liên thuộc địa bàn các xã Bát Mọt, Yên Nhân, Vạn Xuân, huyện Thường Xuân.

Khu bảo tồn nằm gần biên giới Việt - Lào, được giới hạn bởi sông Cao ở phía bắc, ranh giới với tỉnh Nghệ An ở phía tây và phía nam[1].

Khu bảo tồn nằm trên một dãy núi chạy từ Sầm Nưa ở Lào đến các huyện Thường Xuân và Như Xuân của tỉnh Thanh Hoá với nhiều đỉnh cao như núi Tà Leo (1.400 m), núi Bù Chó (1.563 m), Bù Hòn Hàn (1.208 m) và một ngọn núi không có tên cao đến 1.605 là đỉnh cao nhất. Nền địa chất của vùng rất đa dạng bao gồm cả đá trầm tích, đá phiến, spilite, aldezite, và nhiều loại đá biến chất khác như đá lửa và đá kính[1].

Khu bảo tồn thiên nhiên Xuân Liên tiếp giáp với Khu bảo tồn thiên nhiên Pù Hoạt của tỉnh Nghệ An với đường ranh giới chung dài đến 20 km và nếu được bảo vệ, tổng diện tích của hai khu này sẽ lên đến 90.000 ha. Rừng ở Khu bảo tồn thiên nhiên Xuân Liên đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ đầu nguồn sông Chu[1].